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中国农业大学科研团队在中药多糖提取物激活肿瘤免疫治疗研究领域取得新进展
2021-09-08 11:14
中国农业大学
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  近日,动物医学院林德贵教授团队在Frontiers in pharmacology上发表题为“A polysaccharide from the whole plant of Plantago asiatica L. enhances the anti-tumor activity of dendritic cell-based immunotherapy against breast cancer”的研究论文。该研究从体内和体外途径论证了中药提取物车前草多糖通过促进树突状细胞的表型和功能成熟,增强肿瘤抗原特异性 T 细胞反应,从而抑制乳腺肿瘤的生长,证明了车前草多糖对犬乳腺肿瘤的免疫治疗效果。该研究为车前草多糖增强宿主免疫功能的临床应用提供了理论依据,为中药的肿瘤免疫治疗药理研究提供了新的视角。

  本文受Frontiers in pharmacology特刊“Therapeutic Effects of Herbal Medicines: How Can We Best Investigate Bioactive Metabolites?”约稿邀请。树突状细胞 (dendritic cells,DCs) 是目前发现的机体内功能最强的专职抗原呈递细胞,广泛分布于皮肤、消化系统、呼吸道黏膜等机体防御第一线,也是肿瘤组织中最有效的抗原提呈细胞。车前草为车前科植物车前的干燥全草,本试验通过优化车前草多糖的提取工艺及脱色、除蛋白、除内毒素等纯化工艺,得到了纯度、含量稳定的车前草多糖提取物。通过相关免疫学方法,从动物模型、细胞、分子多层面探究考察车前草多糖通过对DCs表型和功能成熟的调节作用, 进而增强机体细胞免疫功能的作用,为后续DCs 介导的抗肿瘤免疫相关分子机制研究提供基础。

图1  PLP通过体内外途径诱导DCs表型和功能成熟

图2  PLP增强DCs淋巴细胞增殖能力并促进CTL分化

  团队基于研究报道,初筛出10味中药进行免疫活性比较,确定以DCs免疫调节活性较好的车前草多糖为主要研究对象。后续研究发现,车前草多糖 (PLP) 具有体内外诱导DCs表型及功能成熟的能力,DCs 经PLP激活后其成熟度表型CD86、CD80和MHC II的阳性表达量均有显著上调,且免疫相关细胞因子IL-12 p70、TNFα、IL-1β和IL-6的分泌量均显著增加(图1)。进一步研究表明,经PLP活化的DCs增强了淋巴细胞的增殖能力,促进CTL分化,并促进淋巴细胞对IFN-γ的分泌(图2)。随后,团队提出假设,猜想PLP发挥抗肿瘤作用并非通过细胞毒性,而是通过免疫途径的介入间接实现。为验证该假设,团队研究发现PLP单独作用于犬乳腺肿瘤细胞CIPp,未观察到显著的细胞毒作用,但经PLP活化后的DCs与淋巴细胞共培养上清可显著抑制CIPp细胞生长(图3)。此外,将PLP与CIPp细胞裂解液协同作用于DCs,重复上述实验,发现该组上清对CIPp细胞生长抑制作用优于PLP活化DCs组,提示肿瘤抗原的加入进一步增强了肿瘤抗原特异性免疫反应。最后,团队将PLP作用于荷乳腺肿瘤小鼠,发现PLP与化疗药紫杉醇联合给药后,较紫杉醇单药,可有效协同抑制乳腺肿瘤的生长,且荷瘤小鼠脾脏、淋巴结、肿瘤微环境中CD4+T细胞,CD8+T 细胞,巨噬细胞以及DCs的数量均显著增加(图3)。

图3  PLP抑制荷瘤小鼠乳腺肿瘤生长并改善肿瘤微环境

  本研究揭示了车前草多糖可通过体内外途径促进DCs的表型和功能成熟,进一步刺激淋巴细胞增殖,促进CTL分化,增强肿瘤抗原特异性 T 细胞反应,从而抑制荷瘤小鼠乳腺肿瘤生长并改善肿瘤微环境,证明了车前草多糖对犬乳腺肿瘤的免疫治疗效果。该研究为车前草多糖针对免疫机能较差的乳腺肿瘤患犬的临床免疫治疗提供了科学支持和理论依据。

  中国农业大学动物医学院林德贵教授,林珈好副教授(校人才培育发展支持计划青年新星),金艺鹏教授为共同通讯作者,我校动物医学院博士研究生高嘉枫为第一作者。本研究由国家自然科学基金(31972730)、中国农业大学2115人才工程(00109023)、中国农业大学基础科研业务费用专项基金项目(2020TC009)资助。

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