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中国农业大学刘金华教授团队在流感病毒感染激活机体天然免疫方面取得重要研究进展
2021-06-25 09:46
中国农业大学
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  近日,动物医学院刘金华教授团队在Nature Microbiology上发表了题为“IFI16 directly senses viral RNA and enhances RIG-I transcription and activation to restrict influenza virus infection”的研究论文。该研究发现了宿主蛋白IFI16可以直接结合流感病毒基因组RNA 并正向调控RIG-I信号通路的激活,增强I型干扰素(IFN-I)的产生和下游抗病毒免疫反应,揭示了一种调控流感病毒诱导天然免疫激活的新机制,丰富了抗病毒天然免疫信号通路的调节网络,为广谱抗流感药物的研制提供了新策略。

  流感病毒是引起动物和人类呼吸道感染的最主要病原之一,严重威胁公共卫生安全。天然免疫,又称先天性免疫或固有免疫,是机体与生俱来的对病原微生物感染的天然抵抗力,是抵御病原微生物入侵的第一道屏障。天然免疫信号激活不足,无法产生有效的抗感染免疫应答;相反,天然免疫过度激活,会造成细胞因子风暴,损伤机体自身。因此,流感病毒感染过程中如何与天然免疫信号通路相互作用并最终实现适度有效的免疫反应是目前生物医学领域的研究难点与热点。刘金华教授团队前期研究发现了协助流感病毒逃逸天然免疫的宿主因子PGRN(PLOS Pathogens, 2019),以及介导流感病毒神经嗜性的关键分子FMRP(Journal of Virology, 2021), 为深入探究流感病毒感染激活机体天然免疫和致病机理提供了基础。

  在本研究中,依据流感病毒基因组特点,即流感病毒作为基因组分节段的单股负链RNA病毒,其在宿主细胞中完成感染和复制必然需要一系列的RNA结合蛋白(RBP)的参与,尝试筛选和鉴定流感病毒生命周期中关键RBP,对深入理解流感病毒的致病机理以及新型抗流感药物的研发提供理论依据。团队首次利用生物素标记体外转录的流感病毒基因组RNA并通过RNA pulldown联合液相色谱质谱技术系统地筛选宿主细胞中关键的RBP(图1)。对流感病毒8个RNA片段富集的宿主蛋白的胞内定位和功能分析,初步鉴定了多个参与流感病毒基因组转录、复制、剪接、翻译等不同阶段的RBP,为后续流感病毒致病机理的深度解析奠定了研究基础。

图1  与流感病毒基因组RNA结合的宿主蛋白筛选鉴定

  在这些与流感病毒RNA结合的RBP宿主蛋白中,团队发现之前被认为是DNA感受器的IFI16蛋白可以结合流感病毒的RNA。进一步研究表明,流感病毒感染在体外和体内均可以显著诱导IFI16蛋白在细胞核和细胞质中的表达(图1)。利用ifi16基因缺失的细胞系和动物模型,发现流感病毒在ifi16基因缺失细胞中具有更强的复制能力,产生更多子代病毒粒子;体内实验结果显示,与野生型小鼠相比,p204基因(ifi16基因的小鼠同源基因)缺失小鼠对流感病毒更加易感,呈现更强的致病性。并且,通过对流感病毒感染的小鼠肺脏和ifi16基因缺失细胞的转录组分析显示,p204基因缺失显著降低了IFN-I以及干扰素刺激相关基因的表达(图2),表明该基因缺失破坏了流感病毒诱导的干扰素信号通路的激活,降低了干扰素介导抗病毒免疫应答,从而增加了流感感染的严重性。

图2. IFI16增强了流感病毒诱导的IFN-I的表达

  进一步深入研究表明,宿主蛋白IFI16一方面可以利用其HINa结构域与RIG-I启动子区域结合,作为转录增强因子,从而增强rig-i基因转录水平;另一方面IFI16可以与流感病毒基因组RNA和RIG-I蛋白相互作用,促进了RIG-I K63连接的多聚泛素化,从而增强了IFN-I介导的抗病毒免疫应答(图3)。总体而言,团队发现了IFI16蛋白是针对流感病毒感染的抗病毒先天免疫应答中RIG-I信号传导的关键正调节分子,揭示了IFI16蛋白在RIG-I-样受体介导的对IAV和其他RNA病毒的先天免疫应答中的作用,丰富了抗病毒天然免疫信号通路的调节网络,为广谱抗流感药物靶点的选择提供了重要的理论基础。

图3  IFI16增强流感病毒诱导的RIG-I信号通路的机制示意图

  刘金华教授和动物医学院访问学者魏凡华副教授为共同通讯作者,我校动物医学院博士研究生蒋智民和魏凡华副教授为共同第一作者。本研究由国家重点研发计划项目(2016YFD0500204)和国家自然科学基金面上项目(81960297)资助。

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