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复旦大学鲁伯埙/丁澦团队合作开发靶向自噬的降脂化合物(LD-ATTEC)
2021-07-21 09:19
复旦大学
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  许多疾病由特定的生物大分子积累引起,而特异性降解这些致病分子可以从根本上干预或治疗疾病,具有重要的科学及临床价值,给生物医药领域带来革命性进展。近年主要由美国科学家原创发展的PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)等靶向降解技术是医药产业界的热点,可特异靶向降解致病蛋白,但对于非蛋白类的生物大分子,如脂类,核酸和衰老的细胞器等的降解无能为力。

  7月8日,复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组合作在《细胞研究》(Cell Research)杂志上发表文章《利用自噬小体绑定化合物降解脂滴》(“Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds”),首次实现了非蛋白类生物大分子的靶向降解,从而实现了靶向降解技术从蛋白向非蛋白物质的突破。

  该目标的实现基于复旦大学鲁伯埙/费义艳/丁澦团队于2019年发表的原创ATTEC(AuTophagy-TEthering Compounds)技术。该研究证明了可利用筛选得到的“小分子胶水”将目标蛋白绑定至自噬小体进行降解。该研究发表于《自然》(Nature),并入选了《自然》(Nature)评选的年度十大杰出科技论文。然而,ATTEC这一概念是否可以拓展至非蛋白生物分子,以及是否可以利用组装拼接设计ATTEC以省去繁琐的大规模筛选步骤,仍然未知。在本次研究中,研究团队证明,ATTEC技术不仅可降解蛋白质,还可通过靶向自噬-溶酶体途径降解包括脂类的非蛋白质类生物大分子,且ATTEC技术也可采取拼接的双功能化合物设计策略,从而规避费时费力的大规模筛选。

  项目团队以脂滴这一细胞内储存脂肪的细胞器为降解目标设计ATTEC化合物(LD-ATTEC)。脂滴的过分储积可能与多种疾病相关,比如肥胖、非酒精性脂肪肝、神经退行等。因此脂滴的降解可能对相关疾病产生有益效果,而LD-ATTEC也可以作为工具化合物研究脂滴与这些疾病的因果关联。

  本项研究从概念上证明了组装拼接型ATTEC可将非蛋白类生物物质直接特异性靶向至自噬-溶酶体途径降解,首次实现了非蛋白类物质的靶向降解技术,并证明了组装接型ATTEC概念,为新药研发开拓了一条可能的原创路径。而所发现的LD-ATTEC化合物则可能为脂滴研究或脂滴相关疾病的干预提供重要工具或潜在药物。

  复旦大学青年副研究员付玉华为本文第一作者,博士生陈宁谢、王紫英及普利茅斯大学教授罗寿青也参与了本项研究,鲁伯埙和丁澦为该论文的通讯作者。

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