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西安交大学科交叉科研团队在肿瘤物理微环境与纳米粒子传输机制研究方面取得新进展
2023-01-10 10:20
西安交通大学
作者:

  纳米技术广泛应用于信息产业、环境产业、能源环保、生物医药等领域,其中以纳米材料为载体的纳米粒子在癌症诊疗领域具有重大应用前景。然而,纳米粒子的在体传输效率极低。相关研究表明,经静脉注射的纳米粒子在肿瘤组织中的积累量仅有给药剂量的0.7%,且仅有约0.0014%的纳米粒子可以最终进入肿瘤细胞内并发挥作用。这是由于纳米粒子在体内扩散时,存在天然的物理屏障——细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)。作为肿瘤微环境的重要构成部分,ECM不仅可以为组织和机体提供物理结构上的支撑,还会随着肿瘤的发生发展,发生一系列物理和力学性质的标志性变化,表现出复杂的、随时间变化的力学行为。这些物理和力学性质和行为的变化与肿瘤的类型、发展阶段及恶性程度等密切相关,进一步加剧了肿瘤ECM对纳米粒子扩散的阻碍作用,成为限制纳米医药发展的关键瓶颈。因此,从力学角度研究纳米粒子在肿瘤ECM中扩散行为,阐明ECM的物理和力学性质对纳米粒子扩散的影响机制,对提高癌症诊疗中纳米粒子的输运效率具有重要科学意义。

细胞外基质的物理特征与纳米粒子的扩散

  针对上述临床医学和力学学科领域交叉的共性难题,西安交通大学生命科学院与技术学院仿生工程与生物力学研究所(BEBC)依托交大“大医科+强工科”模式,充分利用交大多学科交叉和理工医融合的优势,联合本校能动学院、附属医院(二附院、红会医院、一附院)及南京航空航天大学等外校单位,通过力学、生物医学、物理、材料等多学科的交叉合作,结合临床样本统计分析、临床组织扩散实验、单粒子追踪技术、体外宏观扩散实验、分子动力学模拟及模型分析等多种研究方法和技术手段,系统研究了肿瘤ECM的密度、刚度和结构等物理和力学性质的变化对纳米粒子扩散的影响规律。

  研究团队首先通过对比纳米粒子在临床正常组织和肿瘤组织ECM中的扩散情况,发现在肿瘤组织ECM中,纳米粒子的扩散显著受阻。基于临床肿瘤组织的ECM特性的表征结果,构建了不同密度、刚度和结构的ECM分子模型,通过分子动力学模拟研究纳米粒子在肿瘤ECM中的扩散行为。模型结果表明纳米粒子的扩散能力受到ECM密度、刚度和结构的协同影响,会随ECM密度减少、刚度降低及单向直线排列而显著增强,且在ECM中扩散轨迹主要表现出“受限”和“逃脱”两种运动状态。通过对纳米粒子和ECM的“接触时间”和“接触数目”等参数进行定量分析,发现三种ECM物理和力学性质对纳米粒子扩散具有不同的作用机制:ECM密度主要通过“接触时间”影响对纳米粒子的束缚;ECM刚度主要通过影响“接触数目”调控纳米粒子运动的动态波动;ECM结构主要影响纳米粒子运动的方向性。利用体外微观单粒子追踪实验及宏观扩散实验进一步验证了模拟的结论。最后基于临床肿瘤组织的表征结果和三个影响因素的耦合分析,提出了预测和评估纳米粒子递送效率的方法模型,为临床用药和个性化诊疗提供理论指导,同时促进了“力-纳米医学”的发展。

临床肿瘤组织ECM的物理特征变化及其对纳米粒子扩散的影响规律

  研究成果以“细胞外基质的物理特性调控纳米粒子在肿瘤微环境中的扩散”(Extracellular Matrix Physical Properties Govern the Diffusion of Nanoparticles in Tumor Microenvironment)为题,在国际期刊《美国科学院院报》(PNAS)上在线发表。西安交通大学生物医学信息工程教育部重点实验室为该论文的第一作者单位和通讯作者单位。文章第一作者为西安交通大学生命学院何晓聪副教授,博士生杨媛媛和南京航空航天大学韩玉龙教授为共同第一作者,西安交通大学生命学院徐峰教授、西安交通大学第二附属医院刘娜教授和附属红会医院韩霜教授为共同通讯作者。文章其他作者包括博士生曹春雨、李玲潇、肖彩兰,硕士生张中斌,西安交通大学第一附属医院郭卉教授,西安外事学院王琳教授,西安大兴医院韩丽春博士和西安交通大学能动学院屈治国教授。该工作得到了国家自然科学基金、陕西省重点研发计划等项目的资助。

  西安交通大学仿生工程与生物力学研究所(BEBC)围绕“科学研究-技术研发-工程应用-临床推广”的学术思想和“临床问题(BED)-实验室研究(BENCH)-临床应用(BED)”的研究思路,在肿瘤力学微环境等交叉领域,开展了从组织到细胞和分子尺度的多尺度生物力-热-电耦合学等基础和应用研究,为阐明重大疾病的发病机理和临床诊疗提供有效的理论指导和技术方案。相关代表性研究成果发表于Nature Materials(2017,2022)、Nature Chemistry(2019)、Nature Biomedical Engineering(2020,2021)、Nature Communications(2022,2021)、Science Advances(2019)等期刊。

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