近日，首都医科大学基础医学院口腔健康北京实验室王松灵院士团队在《Science Bulletin》上发表题为“Nitrate ameliorates myelin loss and cognitive impairment in Alzheimer's disease through upregulation of neuronal sialin and subsequent inhibition of TPPP phosphorylation”的研究论文。该研究发现硝酸盐显著缓解阿尔茨海默病(AD)模型小鼠髓鞘丢失并有效改善其认知障碍，并揭示硝酸盐上调神经元硝酸盐转运蛋白(Sialin)，进一步降低AD模型小鼠海马促微管蛋白聚合蛋白(TPPP)的磷酸化是其缓解AD的机制，该研究为AD治疗靶点和治疗策略的开发提供重要理论依据。首都医科大学基础医学院口腔健康北京实验室博士后陈欣月为第一作者，王松灵院士为通讯作者。

　　阿尔茨海默病严重影响患者生活甚至危害生命，但尚缺乏有效治疗方法，靶向AD患者髓鞘丢失有望开发AD治疗新策略。硝酸盐作为一种天然膳食成分，在甜菜根，菠菜等绿叶蔬菜中含量最高，是增加髓鞘数量并改善认知障碍的潜在疗法。既往流行病学调查研究显示采用富含硝酸盐的饮食模式可降低AD发病风险，并减缓AD患者认知能力下降速度，但机制不明。

　　研究团队发现AD病人及小鼠模型海马Sialin显著降低，硝酸盐灌胃可以上调AD模型小鼠海马神经元Sialin，并减轻其髓鞘丢失和认知障碍。空间转录组分析结果显示，Slc17a5(编码Sialin)基因敲除小鼠的所有脑区均表现为髓鞘丢失;在海马神经元中过表达Slc17a5，可以减轻APP/PS1小鼠髓鞘丢失和认知障碍;更为重要的是，敲减APP/PS1小鼠海马神经元Slc17a5，硝酸盐缓解髓鞘丢失和认知障碍的作用受到抑制。此外，通过COIP实验和蛋白组学分析筛选出与Sialin发生相互作用的蛋白，并应用MST实验验证Sialin与TPPP蛋白相互作用可以减少TPPP的磷酸化。随后利用深度学习，预测Sialin的Q325位点与TPPP结合，突变AD模型小鼠海马神经元Q325位点抑制了硝酸盐引起的TPPP磷酸化减少、髓鞘增加和认知增强。

　　上述研究揭示了硝酸盐通过上调神经元Sialin，降低AD模型小鼠海马TPPP的磷酸化，进而改善其髓鞘丢失并缓解AD病理和认知障碍，同时阐明Sialin与TPPP结合的具体位点，该研究为AD治疗靶点和治疗策略的开发提供重要理论依据。

图. 硝酸盐上调神经元Sialin缓解阿尔茨海默病的机制

　　该研究受北京市政府资助项目(口腔健康北京实验室，PXM2021-014226-000041)，北京市科学技术委员会(Z181100001718208)，北京市教委(119207020201)，国家自然科学基金(82030031，91649124，92049201)，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目创新单元(2019-12M-5-031)，北京市政府“北京学者“项目(PXM2021_014226_000021)，北京口腔医院创新团队(CXTD202201)等项目支持。

　　王松灵，中国科学院院士，首都医科大学口腔健康北京实验室主任，首都医科大学健康大数据国家研究院院长，南方科技大学医学院院长。兼中国抗衰老促进会理事长、国务院学位委员会口腔医学召集人、全国口腔教材评审委员会主任委员。研究方向为稳态医学、牙颌发育与再生、唾液腺疾病诊疗。《Oral Science and Homeostatic Medicine》主编、《中华口腔医学杂志》总编辑、《医学教育管理》主编、《今日口腔》主编。以通讯作者在《PNAS》 《EMBO J》 《Nature Communications》 《Cell Reports》 《Science Bulletin》等高水平期刊上发表论文近200篇。以第一完成人获2003年度及2010年度国家科技进步二等奖，获William J. Gies奖、吴阶平医药创新奖、何梁何利科学技术奖。