近日，中南大学湘雅医院神经内科沈璐教授团队在BMJ旗下期刊《神经病学、神经外科学与精神病学杂志》（Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry），以论著形式在线发表了题为“GSN基因移码突变在阿尔茨海默病中的作用”（GSN Gene Frameshift Mutations in Alzheimer’s Disease）的最新研究成果。该研究首次明确芬兰型家族性淀粉样变（FAF）致病基因—GSN为阿尔茨海默病（AD）新的风险基因，且血浆GSN水平可能成为AD新的生物标志物。中南大学湘雅医院神经内科江亚凌博士为论文第一作者，沈璐教授和焦彬副研究员为论文的共同通讯作者，中南大学湘雅医院为该论文的唯一第一作者兼通讯作者单位。

　　AD作为最常见的老年痴呆类型，其发病机制复杂，遗传因素在AD发病机制中发挥重要作用。沈璐教授团队利用全基因组测序在AD病例-对照队列（1192例AD患者和1403例对照）中进行罕见变异分析，发现GSN基因移码突变在AD患者（0.50%，6/1192）中占比较高；随后在验证队列中进行GSN靶向测序，发现AD患者中GSN移码突变频率高达1.47%。GSN基因编码凝溶胶蛋白（gelsolin），是一种钙调控的肌动蛋白调节蛋白，参与炎症、细胞活性、凋亡和癌症发生等多个生理过程。既往发现GSN基因的致病性错义突变可导致FAF，与AD临床表型不同，其主要表现为角膜晶格营养不良、颅神经病变、周围神经病变和皮肤松弛等。为明确携带GSN移码突变患者的临床诊断，团队对部分患者完成了Aβ-PET、皮肤活检等检测，证实了携带GSN移码突变患者为AD表型，而非FAF。因此，该研究首次明确FAF致病基因——GSN为AD新的风险基因。

　　进一步的体外实验研究发现：GSN错义突变可形成gelsolin蛋白片段并在相应组织中沉积导致FAF；而GSN移码突变不同，其在降低Aβ42水平、抑制Aβ诱导毒性和保护细胞凋亡的功能丧失，提示了同一基因的不同突变形式可能导致不同的致病机制，并呈现不同的临床表型。为进一步探索gelsolin能否作为AD早期诊断标志物，团队还发现AD患者血浆和脑脊液中gelsolin水平显著高于对照，与脑脊液中Aβ42水平呈正相关；且gelsolin蛋白水平随病程和认知功能下降呈先升高后降低的趋势，提示血浆gelsolin蛋白的升高可能是AD的代偿反应，有望成为AD新的生物标志物。该研究首次明确了GSN基因移码突变与AD发病风险相关，并为阿尔茨海默病的早期诊断和综合干预提供了新靶点和新思路。