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中国科学技术大学发现介导ILC3s识别组织损伤的关键危险识别受体
2021-06-09 14:20
中国科学技术大学
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  免疫识别是免疫学研究的核心科学问题。固有免疫识别受体能够识别病原微生物感染以及机体组织损伤或者内环境失衡产生的内源性“危险信号”,从而快速启动固有免疫和炎症反应,因而在免疫防御、免疫稳态和炎症性疾病发生中发挥关键作用。近年来病原微生物的固有免疫识别机制研究取得了极大的进展,目前已经发现超过50种固有免疫识别受体,比如Toll样受体、RIG样受体、NOD样受体、cGAS等。除病原微生物外,固有免疫细胞也能识别组织损伤、代谢异常等过程中产生的内源性“危险信号”,但是其识别机制还很不清楚,目前只发现NLRP3等少数几个危险识别受体。

  三型固有淋巴细胞(type 3 innate lymphoid cells, ILC3s)是近年发现的固有免疫细胞,主要位于粘膜组织。ILC3s可通过产生IL-22促进上皮细胞增殖和修复,因而在肠道、皮肤等粘膜组织稳态维持方面发挥关键作用。过去的研究表明在组织损伤过程中,ILC3s能被细胞因子、微生物代谢产物、神经元信号分子等活化,但一直不清楚是否ILC3s可直接识别组织/细胞损伤。

  2021年6月8日,中国科学技术大学周荣斌/江维教授团队在Immunity发表题为“GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair”的研究论文,率先证明ILC3s可直接识别组织损伤并发现GPR34在其中发挥关键作用。

  利用葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate, DSS)诱导的结肠损伤模型,研究者发现清除中性粒细胞会导致小鼠肠道损伤加重、修复减弱。机制研究发现清除中性粒细胞后小鼠结肠组织中ILC3s细胞的活化及产生的IL-22减弱,且补充IL-22可恢复DSS诱导的结肠损伤,说明结肠损伤过程中中性粒细胞介导了ILC3s的活化。为进一步探究中性粒细胞如何活化ILC3s,利用体外共培养和代谢组学分析,研究者发现凋亡的中性粒细胞可通过释放溶血磷脂酰丝氨酸(lysophosphatidylserine, LysoPS)诱导ILC3s活化和IL-22产生。进一步利用基因缺陷小鼠和小分子拮抗剂,研究者证明凋亡的中性粒细胞和LysoPS通过激活ILC3s表达的G蛋白受体GPR34促进ILC3s活化。为进一步探究GPR34在组织修复中的作用,研究者利用Gpr34全身敲除小鼠和ILC3s条件敲除小鼠证明GPR34在结肠和皮肤损伤模型中对ILC3s活化、IL-22产生及组织修复中均发挥重要作用。

  该项研究得到了审稿人的高度评价,认为该项工作“首次证明ILC3s可感应危险信号(show for the first time that ILC3 can sense DAMPs)”、“发现了一种新的ILC3s活化方式(a new way in which ILC3 are activated via DAMPs)”。

  总之,该研究的创新性体现在:(1)首次证明三型固有淋巴细胞可直接识别组织损伤;(2)发现GPR34是一种新的危险识别受体;(3)提示GPR34可作为治疗炎症性肠病和皮肤炎症的潜在干预靶标。

  中国科学技术大学博士后王夏琼、博士研究生蔡娟、林柏龙为该论文的共同第一作者。该研究工作获得了国家自然科学基金委、科技部、中科院和安徽省项目经费支持。

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