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清华大学联合发布新冠病毒真实3D图像
2021-01-27 08:31
清华大学
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  深夜,清华医学科学楼内四周安静,只有仪器工作声偶尔回荡。清华大学结构生物学高精尖创新中心PI生命科学学院研究员李赛正目不转睛地盯着电脑屏幕,他用颤抖的手拨通了实验室电话“通知所有人,停下工作,来我办公室新冠全病毒结构解出来了,我们也许是世界上第一个如此真实、清晰地看见它的团队!”7个人,100天,这只平均年龄不到28岁的清华课题组首次解开了新冠病毒真实的全病毒三维结构,开创性地“向病毒内部打了手电”将这一“恶魔”进行曝光!

  “展示了迄今为止最完整新冠病毒形象”

  对人类来说,新冠病毒是个“既熟悉又陌生”的存在。它和严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒同属冠状病毒大家庭,是过去18年里第三种导致人类大规模感染的冠状病毒。然而,冠状病毒到底长什么样,一直是个未解之谜。

  1月21日,由清华大学生命科学学院李赛实验室和奥地利Nanographics公司、沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科学技术大学伊万·维奥拉团队合作的新冠病毒高清科普影像问世。在纳米尺度的图像上,平均直径约为100纳米的新冠病毒像一颗奇异的星球,表面分布着硕大的、可以自由摆动的刺突蛋白“触手”。在“星球”内部,超长的核糖核酸(RNA)链致密缠绕在有序排列的核糖核蛋白复合物(RNP)上。

  刺突蛋白像一把“钥匙”,细胞上的ACE2受体则像一把“锁”。最新3D影像展示了新冠病毒入侵人体细胞之初的瞬间:在接触细胞的刹那,新冠病毒与受体结合,并与细胞膜发生了膜融合。李赛表示,此前发布的新冠病毒假想3D模型存在不少错误,比如刺突蛋白的数量、分布、相对病毒的尺寸比例不对。而本次病毒形象的每一个细节都基于由李赛团队解析的全病毒结构设计,尽最大程度尊重了前沿科研发现。

  在研究中,李赛团队发现新冠病毒的刺突蛋白分布随机且具有柔性,可以像链锤一样在病毒表面自由摆动甚至游走,这在囊膜病毒中还是首次发现。刺突蛋白摆动的特征会让新冠病毒在攻击细胞时更具灵活性,有利于刺突蛋白同细胞上的ACE2受体结合,这可能是它高传染性的原因之一。

  视频形象展现了刺突蛋白与新冠病毒膜切线垂线的夹角,以及刺突蛋白在病毒膜表面摆动的角度范围。

  早在去年,国际权威学术期刊《细胞》杂志就在线发表了清华大学生命科学学院李赛实验室与浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士课题组的合作成果。他们利用冷冻电镜断层成像和子断层平均重构技术成功解析了新冠病毒的全病毒三维结构。

  冷冻透射电镜是目前结构生物学广泛使用的科研利器,它以电子为“光源”穿透病毒样品,以获得病毒内部的结构信息。在清华大学的实验室中,灭活新冠病毒被置于冷冻电镜下,每旋转3°拍摄一张照片,总共拍摄41张,随后进行立体重构,就像给病毒做“全身CT检查”。

  团队还向病毒内部“打手电”,穿过囊膜,清晰地照亮了病毒内部核糖核蛋白复合物的排列结构,展示出迄今为止最完整的新冠病毒形象。审稿人在评审意见里称赞道:“这项工作展示了迄今为止我所见过的最完整新冠病毒形象,这也是使用冷冻电镜断层成像方法解析完整颗粒结构的一次绝妙的应用。”

  这一研究成果,为最新的3D病毒科普影像提供了基础。

  “世界上第一个解出完整新冠病毒真实结构的科研团队”

  “人们对自己看不见的东西总是会掉以轻心,我想只有尽快将新冠病毒真实、完整、清晰地呈现给世界,让大家看到它的骇人形象,才会让更多人重视起来。我们也想在全球贴出它的通缉照,为世界抗疫打打气!”谈起课题立项的初心时,李赛这样说。

前排左起:宋雨桐,李赛,张佳星

后排左起:张哲源,孙楚杰,陈勇,徐家璐

  新冠病毒是一种具有高传染性的囊膜病毒,由于它形态随机,每一颗病毒都独一无二,目前只有冷冻电镜断层成像技术才能展现它的真容。李赛是国内难得的既熟悉囊膜病毒,又拥有先进冷冻电镜断层成像技术的青年科学家,此前已经做过拉沙、裂谷热等烈性病毒的全病毒结构,挑起这项工作的担子他责无旁贷。

  要解析新冠病毒完整结构,必须有真正的病毒样品,但要获得这个材料绝非易事。当时正是国内疫情最严重的时候,政府与研究者的绝大部分精力都放在防控疫情和救治病人上,能提供病毒样品的地方并不多。2020年1月底,他联系了几个可能提供灭活病毒的机构,均未获得回应。

  没有病毒,就没有结构可解。看到疫情在湖北家乡持续扩散,李赛异常焦急。这时,他想到了求助施一公院士。令他意外的是,从他拨通施一公院士的电话开始,接下来的事情进展迅速:施院士非常认同李赛的课题想法,立刻联系了李兰娟院士。当时,李院士正带队在武汉一线抗疫,了解情况后,她也认为课题意义重大,并第一时间安排她在浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室的P3实验室负责人姚航平研究员接下这项工作,当晚,姚航平就进入了浙江大学的P3实验室,为这个重大合作课题进行病毒样本的筛选和制备。

  当时,李兰娟院士团队拥有多株病毒株。在倾听了李赛对病毒样品的详细要求后,专门针对电镜研究进行了病毒筛选。最终,来自浙江一位年轻患者的病毒样本入选。紧接着,李院士团队得知李赛团队的冷冻电镜实验需要将样品浓缩1000至2000倍,于是专门成立了一个扩增病毒小组,并将病毒进行严格的灭活处理及失活验证。面对如此大量的病毒样品,且要保证灭活后的绝对安全,对他们而言也是极大的挑战。为了保证不出现意外状况,该团队所有人员在这项工作后两个星期内不能离开研究所,吃住都在研究所里,直到所有人都无症状出现后才回归正常生活。

  经过层层审批手续,在浙江制备的灭活病毒样品按照国家相关规定被安全送抵北京。样品进京后,首先进入了中国食品药品检定研究院,在这里,灭活病毒还必须经过备案和检测。此时,李赛则在清华的P2实验室做接收灭活病毒样品的各项准备工作。

  李赛说:“当时中国正处于谈毒色变的特殊时期,而这批样品虽经严格灭活,但要运进清华,还是非常慎重的,万一出现了安全问题,后果不堪设想。”在病毒进清华前,他拟定了一套非常详细的实验计划和安全守则并提交给清华大学生物安全委员会,事无巨细地介绍了项目计划,拟订了病毒运输、保存、样品提纯、冷冻制样、实验记录备案、实验过程摄像等详细方案;并列出如果出现样品暴露事故应采取的应急措施。“当时我和学校都是抱着‘安全第一,科研成果第二’的想法来做准备的。”李赛如此形容当时自己的心态。

李赛团队照片

  攻坚初期的一天晚上,李赛走进实验室,发现宋雨桐正躲在实验室的黑暗角落里小声抽泣。“怎么啦,哭什么?”他急忙问。

  “老师,我把提纯完的一小滴透明液体,送到冷冻电镜下,拍完照看到满屏幕密密麻麻的病毒,直冒冷汗呀!”23岁的宋雨桐是清华大学生命学院的研究生二年级学生,这是她第一次真实地看到高传染型病毒的样子,虽然病毒已经严格灭活,但一小滴液体中却有浓度如此之高的病毒,让她受到了极大的触动,加上连日的高强度工作,她的情绪一时无法控制。

经多聚甲醛灭活后的新冠病毒冷冻电镜图片

  如果不是新冠疫情,宋雨桐在研究生阶段原本不太可能接触如此烈性的病毒,更不具备攻关重大紧急课题的经验,但疫情的爆发,促使她必须迅速成长、独当一面。

  李赛团队的学生大多和宋雨桐一样年轻且没有太多重大课题的研究经验,但就是这样一个平均年龄不到28岁的课题组,7个人,100天,和浙江大学李兰娟院士团队合作,最终打了漂亮的一仗:成为世界上第一个解出完整新冠病毒真实结构的科研团队。

  在成果被《细胞》杂志正式接收后,李兰娟院士打来电话祝贺李赛及他的团队,她说:“你们辛苦了,对人类认识传染病病原作出了新贡献!”是的,尽管人们总是会面对无数的未知,未知也时常让人恐惧,但正是有无数的科学家在自己的岗位坚守职责,才将未知变为已知,让人类少一些灾难和困苦。

  创作更科学真实的新冠病毒科普影像

  2020年8月,看到李赛实验室提交在生命科学预印本论文平台bioRxiv的科研成果后,沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科学技术大学的计算机视觉团队主动联系,希望可以共同创作更科学、更真实的新冠病毒科普影像。

  双方一拍即合,利用各自的结构生物学、病毒学特长和计算机视觉的优势,经过数月远程沟通构造了病毒的真实3D影像,并由奥地利Nanographics公司最终制作成视频。

  基于冷冻电镜断层成像和子断层平均重构技术解析的病毒结构,这份3D渲染技术制作出的精细影像,让我们得以一窥病毒的内外全貌。不过,需要注意的是,视频中病毒对比鲜明的颜色并不代表其真实颜色,只是3D渲染的效果。

灭活新冠病毒全病毒三维精细结构

  对新冠病毒结构的解析,也让疫苗和中和抗体研发更加“有的放矢”。比如,李赛团队观察到新冠病毒表面的刺突蛋白分布随机,且处于多种状态。如此复杂的抗原分布,使得在开发疫苗和中和抗体时,必须考虑刺突蛋白在病毒表面的具体分布和结构。

  “这并不是一个可以发表论文的成果,但我们花了如此多时间制作这些新冠病毒影像材料的初衷,就是为了展现病毒真实形象,并免费提供给全世界作为疫情防控宣传和科普教育材料。”李赛说,在一些国家仍有人质疑新冠病毒的真实存在,这些影像将是证明病毒存在的科学论据。

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