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西湖大学研究团队发表三项最新研究成果
2021-11-05 15:01
西湖大学
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  近期,西湖大学有哪些科研新成果?一起来看。

  10月1日,西湖大学工学院鞠峰团队在环境领域国际期刊Water Research发表题为“Untangling Microbiota Diversity and Assembly Patterns in the World’s Largest Water Diversion Canal”研究论文。以我国的南水北调中线工程为例,鞠峰团队运用高通量测序、定量扩增和模型拟合等分子生态学方法解析了世界最长距离的调水渠道中微生物的动态变化规律,并基于首次提出的局部生长因子法(Local growth factor)评估了渠道中微生物的生长和消亡情况。本文的第一作者为鞠峰实验室博士后张璐博士,通讯作者为西湖大学工学院PI鞠峰。

  10月26日,西湖大学生命科学学院常兴团队在心血管领域国际学术期刊Circulation杂志在线发表了题为“Therapeutic Exon Skipping via a CRISPR-guided Cytidine Deaminase Rescues Dystrophic Cardiomyopathy In Vivo”的研究论文,证明利用CRISPR-AID(TAM)碱基编辑器,可以在小鼠模型中高效诱导外显子跳读,恢复Dystrophin蛋白表达,治愈杜氏肌营养不良症。西湖大学生命科学学院PI常兴为本文通讯作者,助理研究员李甲博士为本文第一作者。

 

 

  11月4日,西湖大学生命科学学院杨剑团队在Nature Genetics发表题为A generalized linear mixed model association tool for biobank-scale data的研究论文。该研究团队开发出了一款极为高效的广义线性混合模型(Generalized Linear Mixed Model,GLMM)关联分析工具,将其命名为fastGWA-GLMM,专门针对二元性状的全基因组关联研究。澳大利亚昆士兰大学博士生、西湖大学访问学生江龙达(现为纽约基因组中心博士后)、澳大利亚昆士兰大学郑志利博士为本文共同第一作者,西湖大学生命科学学院PI杨剑为本文通讯作者。

  研究成果详细内容往后看

  01、长“河”漫漫,适者生存?

  西湖大学工学院鞠峰课题组

  揭秘世界最大跨流域调水工程干渠微生物动态机制

  我国的南水北调工程是世界上规模最大、距离最长的跨流域调水工程;其中中线干渠全长1432公里,全部为混凝土硬化渠道,不与沿线河流互通,是一个封闭的人工系统。

  微生物是干渠水生态系统的重要组成部分,也是决定干渠水各项水质指标能否达到标准的重要因素,但此前并未有关于长距离调水工程中微生物过程的深入研究报道;另外,调水渠道形似河流却显然不同于自然水体,这其中的微生物动态规律和自然水体又有什么不同?所以,长距离人工调水渠道中的微生物动态机制既有生态学研究意义,又是关乎社会民生的重要工程问题。

南水北调中线干渠采样现场图

  在南水北调中线干线工程建设管理局的支持下,鞠峰团队与长江水资源保护科学研究所合作,对丹江口水库和干渠沿线19个站点开展了横跨一年的四次采样,提取水中的DNA,运用绝对定量宏组学方法分析其中的微生物群落。

  研究团队发现,无论是干渠水中的细菌还是微型真核生物(包括真菌、原生动物和真核藻类等),它们的生物量、物种丰富度和多样性均呈现显著的季节性差异,而且因季节的变化比随水流发生的改变更加明显。受各位点气候地理条件及沿线水利工程结构(渡槽、倒虹吸等)的影响,干渠沿线的微生物群落结构也不断发生变化。

  研究团队进一步通过多参数统计分析发现,水温、pH、溶解氧、总氮和氟化物的浓度均为影响干渠微生物群落结构的重要确定性因素。但这些因素无法解释全部样品间微生物多样性的差异,主要归因于随机性因素的影响。此外,研究团队通过中性模型拟合发现,随机性因素的影响在五月最小。五月是丹江口水位最低的时段,所以水位的降低可能增加了水源地及干渠水中微生物的选择压力。

  微生物从水源地天然环境迁移进入人工建造的调水渠道,哪些会适应完全不同的人工环境,哪些又会慢慢消亡?这是一个兼具生态学研究和水质监测意义的问题。据此,研究团队提出了基于绝对定量测序分析的局部生长因子(Local growth factor)法,并以此评估了干渠中微生物的生长和消亡。根据局部生长因子分析,几种蓝藻和潜在致病菌在干渠中有明显消减,说明干渠在调水过程中从水质健康角度有一定的自净化潜能。相反,Luteolibacter sp. 、Limnohabitans sp.和Cryptophyceae在干渠沿线逐渐增多,可能参与驱动干渠水体碳氮生物循环过程。

  南水北调中线工程自2014年12月12日起通水,其中的生态系统仍处于初步形成的阶段。此项研究首次系统揭示了这一类极具社会服务与经济效益的人工系统中微生物的动态变化规律和影响因素,为干渠有效的水质监测和可持续管理提供了重要基础。水体中的微生物具有指示水质变化和潜在污染的重要功能,它们在水生态监测中的价值不可替代。

  一千多公里的人工渠道中,微生物是不是适者生存?答案是:不完全是。尽管随机性因素对微生物的影响增加了预测微生物动态变化的难度,但是了解随机性因素在哪些情况下影响更大和影响的机制能够帮助研究人员和管理者更好的理解系统中的微生物过程,以便制定科学的管理和调控措施。

  实验室简介

  西湖大学环境微生物组与生物技术实验室开展环境工程学与微生物学交叉学科研究,选取环境微生物组为主要研究对象,以群落结构功能解析、构建理论、功能调控为研究主线,发展微生物群落的定量宏基因组、定量宏转录组学、网络分析等方法,解密群落功能的构建原理,建立功能设计与调控方法,致力于通过环境学原理与生物学前沿技术与理论的交叉融合,为生态环境修复与资源化工程研究提供新技术和新视角。

  02、西湖大学常兴团队利用碱基编辑

  在小鼠模型中治愈杜氏肌营养不良症

  杜氏肌营养不良症Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) 是一种单基因遗传性疾病,患者在童年时期骨骼肌功能开始弱化,10岁左右失去行走能力,最终会因为心肺功能的严重损伤而在20-30岁左右去世。其发病原因在于DMD基因突变,造成肌营养不良蛋白Dystrophin表达缺失,引发骨骼肌和心肌的严重缺陷。

  作为最常见的致死性遗传病之一,估计每3500-5000个新生男性中会出现一位DMD患者。尽管在过去30年中,学术界积累了大量针对DMD的基础和临床研究成果,然而目前尚未开发出高效、精准的治疗手段,病人的生命预期以及生活质量并没有得到显著的改善。

  近年来,基因编辑技术的迅速发展,为DMD等单基因遗传疾病的治疗带来了新的希望。人类遗传学和分子生物学研究证明,通过诱导外显子跳读,恢复DMD基因的读码框,从而产生部分缺失并同时保留生物学功能的Dystrophin蛋白是治疗DMD这一疾病的有效策略。

  此前,常兴课题组自主开发了CRISPR-AID (TAM)碱基编辑器 (Nature Methods-2016),并在此基础上创建了针对RNA剪接的遗传操作体系 (Molecular Cell-2018)。为了探索这一基因编辑系统对于DMD的治疗效果,研究团队首先鉴定了一种新的小鼠模型---DmdE4*。该小鼠的寿命缩短(约50%)、进行性心肌病、脊柱形态异常、肌肉功能衰退等症状,更好地模拟了DMD病人的心脏病理进程。

  针对这一模型,研究团队以携带致病突变的外显子为目标,利用Cas9-AID碱基编辑器,在目的外显子5’剪接位点诱导G>A突变,使其发生外显子跳读,恢复Dystrophin蛋白的表达,实现修复心肌和骨骼肌的功能(图1A)。随后设计AAV9载体,针对DmdE4*小鼠进行了基因治疗 (图1B)。在经过治疗的DmdE4*小鼠中,心肌及多个肌肉组织中均可以观察到致病外显子发生了跳读,并因此恢复了Dystrophin蛋白的表达(图2A),同时心肌损伤的表型也得到了修复,最终成功延长了DmdE4*小鼠的生存期(图2B)。

  该研究初步证明了此基因编辑方案对于治疗DMD的有效性、安全性和持久性。相比较其他DMD的实验性治疗方案,利用CRISPR-AID碱基编辑器,直接诱导碱基置换,不引发DNA双链断裂,具有更精确和更安全的优点。因此该研究对于DMD这一疾病的药物开发以及病理研究均具有重要的科研意义。同时,常兴团队的研究成果已经完成了初步的成果转化,与国内新兴的基因治疗公司合作,致力于尽快攻克DMD等传统方法难以治愈的遗传性疾病。

  实验室简介

  常兴研究员曾担任科技部重点研发计划(青年科学家专题)首席科学家,荣获国家杰出青年科学基金等。课题组长期进行免疫学、分子生物学和基因编辑方面的研究(Immunity, 2018; Molecular Cell, 2018; Nature Methods, 2016; elife, 2016; Science Signaling 2017; JBC 2017&2019)。研究领域包括免疫学以及基因编辑工具的开发和应用。课题组成员曾获国家奖学金、科学院院长奖、地奥奖学金、赛诺菲博士后奖和博士后创新计划资助,并于毕业后在国内知名高校成为独立PI或加入著名药企从事研发工作。

  03、西湖大学杨剑团队开发出全球首款

  可用于百万级生物样本库的全基因组混合模型关联分析工具

  人类常见的性状,包括我们的行为、生理特征、疾病易感性,大多都是由大量的、效应微小的DNA片段变化造成的。这些被称为遗传变异的DNA变化与哪些疾病的发生有关?二元性状的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study,简称GWAS)就是一种被广泛用于检测遗传变异与表型之间关联的实验设计。简单地说,它是通过比较大量人群的遗传信息特征,找到特定的遗传变异,利用统计学的方法寻找与复杂疾病相关的遗传因素,揭示与疾病发生、发展相关的基因和调控机制。

  但GWAS受制于数据分析能力。尤其是近年来,随着十万级、甚至百万级大型生物样本库的出现,例如英国生物样本库(UK Biobank,简称UKB)、美国的基因检测公司23andMe等,原有的GWAS分析工具“捉襟见肘”。

  人体的性状可以大致分为两类,一种是连续型数量性状,指的是个体间的差异可以用数量区别,例如身高、体重等;另一种是二元性状,表现为对立面的两种状态,例如患病还是不患病。UKB中有3000-4000个性状,其中一半以上是“非此即彼”的二元性状。

  过去常用的GWAS分析工具主要是基于线性回归模型(Linear Regression,LR),但LR的缺点是忽略了群体结构以及人与人之间的亲缘关系,从而会影响结果的准确性。随后出现的基于线性混合模型(Linear Mixed Model,LMM)的方法,可以有效控制样本中的群体结构和亲缘相关,无需移除样本中大量的亲缘相关个体,从而在避免虚假关联的条件下达到更高的统计功效。但线性混合模型原则上只适用于连续型性状,当它被应用于二元性状时,得到的只是近似解,结果并不精确。广义线性模型正好能弥补上述二者的缺陷,但广义线性模型有着比一般线性模型更高的计算复杂度。于是,科学家们开始思考如何开发一种可以高效地分析大型生物样本库数据的广义线性模型方法。

  杨剑团队提出了一系列基于稀疏矩阵的算法,突破了传统广义线性模型和线性混合模型耗时、耗计算资源的瓶颈,开发出了一款极为高效的基于广义线性混合模型的二元性状全基因组关联分析工具:fastGWA-GLMM。

  该团队用真实数据展示了fastGWA-GLMM极高的运算效率,远超同类二元性状关联分析方法,运算效率最高可达到传统方法的36倍。而在一个模拟的两百万人的群体中(每个人有约1千2百万个变异位点),fastGWA-GLMM在使用16个CPU核和32GB内存的情况下只需要17小时就可以完成一个二元性状的全基因关联分析,而这对于原有的工具是几乎不可能完成的任务。fastGWA-GLMM对大量数据的快速处理能力,对即将到来的百万级生物样本库具有重大意义。

  作为一款稳健、强大且高效的关联分析工具,fastGWA-GLMM可以应用于几乎所有的大型生物样本库的二元性状关联分析。杨剑团队已经用fastGWA-GLMM分析了英国生物样本库中的2989个二元性状,并将所有的关联分析结果共享在他们的在线数据平台上(http://fastgwa.info/ukbimpbin)。用户可以在这个平台上无限制地浏览、检索、查询、下载所有的结果数据。并且,该方法已被整合至该团队开发的开源软件包GCTA中(https://yanglab.westlake.edu.cn/software/gcta)。fastGWA和fastGWA-GLMM或将成为未来超大型生物样本库关联分析研究不可或缺的工具之一,其破解人类复杂疾病遗传奥秘的应用潜力不可估量。

  实验室简介

  西湖大学统计遗传学实验室主要致力于研究人类基因组在群体内和群体间的变异,并研究这些变异与健康的关联。目前主要的研究方向包括(但不限于)如下几个方面:1. 基因组变异和健康2. 整合多组学数据研究疾病的遗传机制3. 疾病的遗传风险评估4. 癌症基因组学5. 高性能计算生物学分析方法和工具的开发

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