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清华大学课题组在中心体调控大脑皮层发育机制研究中取得重要进展
2020-03-27 08:46:00
清华大学
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  3月25日,清华大学生命科学学院、IDG-麦戈文脑科学研究院时松海教授和结构生物学高精尖创新中心史航研究员课题组在《自然》(Nature)杂志在线发表了题为“中心体的锚定调控神经前体细胞特性和大脑皮层的形成”(Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation)的研究论文,首次揭示了中心体调控哺乳动物大脑皮层神经前体细胞机械特性和分裂能力,进而影响大脑皮层的大小和折叠的崭新机制。

  放射状胶质细胞是大脑发育最为关键的一种神经前体细胞,分裂产生大脑皮层几乎所有的神经元和胶质细胞。所有动物细胞都有中心体,通常位于细胞核附近的细胞质中。然而中心体在放射状胶质细胞内的定位十分独特,位于远离细胞核的顶端细胞膜上,即脑室腔的表面上。这种独特的亚细胞特征已被发现数十年,但其成因及功能一直令人困惑。

图1. 中心体的顶端膜锚定调控神经前体细胞机械特性和大脑皮层的大小及折叠

  时松海教授和史航研究员课题组采用基于透射电镜成像的连续超薄切片技术,首次观察到了放射状胶质细胞内的中心体是通过附着在母体中心粒上的远端附属物(distal appendages)锚定在顶端细胞膜上的(图1)。为了探索其分子调控机制和生理功能,研究人员在大脑皮层放射状胶质细胞内特异性地去除了远端附属物的重要构成蛋白CEP83,使得远端附属物无法形成,从而阻止中心体与细胞膜的连接。结果发现,去除CEP83蛋白后,母体中心粒上不再形成远端附属物,中心体和顶端膜发生了微小的错位,不再锚定在顶端膜上。进一步研究表明,中心体这一不足1微米的位移,不是通过影响初级纤毛的形成,而是破坏了顶端膜上特有的环状微管结构,导致顶端膜被拉伸、变硬。这一物理特性的改变引起了放射状胶质细胞内机械敏感信号通路相关的YAP蛋白(Yes-associated protein)的过度激活,从而导致了放射状胶质细胞前期的过度扩增以及之后中间前体细胞的增多,最终使得大脑皮层神经细胞显著增加,体积扩大,并引发异常折叠。

  该研究解决了长期以来关于放射状胶质细胞内中心体特殊定位原因和作用的谜题,为研究神经前体细胞行为和皮层发育调控提供了全新的角度。另外,中心体相关的许多突变都和小头症(microcephaly)紧密相关,然而该研究首次揭示了中心体蛋白突变导致大头症的机制。更重要的是,人类CEP83双等位基因突变会导致脑室体积增大,智力障碍和小儿肾消耗症,该研究为揭示人皮层形态和智力异常提供了重要线索。

  康奈尔大学医学院Wei Shao与清华大学生命科学学院的博士生杨嘉俊为本文共同第一作者。北京大学生命学院博士生贺明、清华大学生命学院博士生于翔宇、康奈尔大学医学院Zhaohui Yang、纪念斯隆凯特琳癌症研究中心Alexandra L. Joyner、Kathryn V. Anderson、Meng-Fu Bryan Tsou、纽约大学医学院Choong Heon Lee、Jiangyang Zhang参与本文研究。清华大学时松海教授和史航研究员为本文共同通讯作者。本研究得到清华-北大生命联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心和生物结构前沿研究中心、北京市卓越青年科学家、美国国立卫生研究院、霍华德·休斯医学研究所等项目的支持。

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